Wie man die Transformation von USP 381 und ihren Ersatzprodukten bewältigt

Die United States Pharmacopeia (USP) bietet Standards und Richtlinien für die Entwicklung und Herstellung von Arzneimitteln. Die USP wird häufiger von Formulierungsunternehmen herangezogen, bietet aber auch definierte Methoden zur Bewertung von Primär- und Sekundärbehältern für die Arzneimittelverabreichung. Insbesondere betrachten wir USP <381> und ihre Ersatzprodukte: <382>, <1381>, und <1382>.

USP-Kapitel <381>, in dem die Anforderungen und Tests im Zusammenhang mit elastomeren Komponenten, die mit Arzneimitteln in Kontakt kommen, erörtert werden, wird am 1. Dezember 2025 ersetzt. Pharmazeutische und Arzneimittelverabreichungsgeräte-Organisationen müssen die aktualisierten Tests in den neu entwickelten Kapiteln erfüllen, bevor die älteren Tests formell veraltet sind.

Bei der Hinzufügung dieser neuen Arzneibücher wurden wesentliche Änderungen vorgenommen – die bedeutendste ist eine grundlegende Änderung der Perspektive in Bezug auf die Prüfung. USP <381> konzentrierte sich in erster Linie auf die Leistung von elastomeren Komponenten in Isolation, wobei Bewertungen das komplette Verabreichungsgerät und seine erwartete Verwendung in der realen Welt vernachlässigten. Diese aktualisierten Standards berücksichtigen bei der Entwicklung eines geeigneten Testprotokolls Folgendes:

• Die Konstruktion des Verpackungs-/Verabreichungssystems in Bezug auf die einzelne Komponente
• Die Wechselwirkung zwischen den Primärbehältern und der beabsichtigten pharmazeutischen Dosierung
• Die voraussichtlichen Umgebungsbedingungen, denen das Produkt während des gesamten Produktlebenszyklus ausgesetzt ist
• Die Verabreichungsumgebung und die erwartete Patienteninteraktion mit dem Gerät

Darüber hinaus bietet diese ganzheitliche Betrachtung des Produkts die Flexibilität, Testprotokolle für die funktionelle Leistung nach Bedarf zu ändern, um sie besser an die oben genannten Überlegungen anzupassen, sofern eine ausreichende Begründung vorliegt.

USP <382> bietet detailliertere Informationen bezüglich der Testmethodik und relevanter Produkte, während USP <1382> eine gründlichere Untersuchung der Unterschiede zwischen der Bewertung einer einzelnen Komponente und einer Komponente als Teil eines kompletten Verabreichungssystems bietet. Darüber hinaus bietet es ergänzende Informationen bezüglich der Prüfung, einschließlich ISO-Referenzen, Stichprobengrößen, Verfahren, Datenanalyse und Berichterstattung.

USP <1381> konzentriert sich in erster Linie auf eine Bewertung der Komponentenmaterialien, wobei physikochemische, Biokompatibilitäts- und extrahierbare Eigenschaften betrachtet werden. Daher ist es aus mechanischer Prüfungsperspektive nicht besonders relevant. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die bei der Material- und Beschichtungsauswahl getroffenen Entscheidungen Auswirkungen auf die funktionelle Geräteleistung haben werden.

In allen Normen finden sich Verweise auf elastomere Komponenten, die in den folgenden Gerätetypen vorhanden sind.

Fläschchen / Flaschen
Stopfen
Spritzen
Nadelabdeckungen
Kolben
Spitzenkappen
Kartuschen
Kolben
Dichtungen
Blow-Fill-Seal (BFS)-Behälter
Dichtungen
Infusionsprodukte
Zugangsports

Wenn zutreffend, ist das Penetrationsgerät eine weitere Variable, die das Testverfahren beeinflusst. Bei elastomeren Komponenten, die durchstochen werden, um auf das Arzneimittel zuzugreifen, wird das Gerät, das die Aktion ausführt, typischerweise entweder als Nadel- oder als Spike-Zugangsgerät charakterisiert. Der Anwendungsfall des Produkts und die Art der Arzneimittelzubereitung bestimmen oft, welches verwendet wird. Beispielsweise sollen viele Elastomerdichtungen mehrmals per Nadel zugänglich sein, wie im Fall von Kartuschen in Insulinpens. Im Allgemeinen ist der Spike-Zugang für den einmaligen Gebrauch bestimmt, um Arzneimittel von einem Behälter in einen anderen zu übertragen, eine Dosis vorzubereiten oder auf einen Infusionsbeutel zuzugreifen.

Spike-Retention und Dichtungsfähigkeit

Zweck: Bewertung der Leistung des Spike-Zugangsgeräts in einer Simulation der erwarteten Verwendung, einschließlich Einführen, Aufrechterhalten der Verbindung und Entfernen.
Kritische Ergebnisse: Bestätigung der Verbindung [Attribut], Spike-Entfernungskraft [Variable], Visuelle Bestätigung von keiner Leckage [Attribut]
Wichtige Punkte:

• USP bietet alternative Verfahren an, die keine Verwendung eines mechanischen Testsystems erfordern und sich für hängende Gewichte entscheiden.
• Bei Fläschchen und Flaschen sollten die Behälter während der Prüfung zu 50 % ihrer Nennkapazität gefüllt sein.
• Das Einführen des Spikes ist in der Anleitung als manueller Prozess definiert.
• Die Vorrichtung sollte so konstruiert sein, dass sichergestellt ist, dass das Durchstechgerät senkrecht und konzentrisch zur Mitte der Dichtung ist.
• Tests an Infusionsbeuteln bieten zusätzliche Herausforderungen, da ein bestimmter Innendruck zwischen parallelen Platten erforderlich ist. Es ist schwierig, die aufgebrachte Systemlast und den Innendruck eines flexiblen Behälters direkt zu korrelieren. Ergänzende Benchmarking-Tests mit einem Drucksensor können erforderlich sein, um eine definierte Beziehung zwischen aufgebrachter Last und Innendruck zu bestimmen.

Kolben-Losbrech- und Gleitkraft

Zweck: Bewertung der Leistung des Gerätekolbens, Simulierung der Kräfte, die erforderlich sind, um die Bewegung einzuleiten und diese dann durch den gesamten Zylinder aufrechtzuerhalten. Diese Kräfte können auf Maßtoleranzen von elastomeren Komponenten, Silikonisierung des Zylinders, Arzneimittelviskosität und andere Variablen hindeuten. Wenn vorgefüllte Spritzen in nadelbasierten Injektionssystemen wie Autoinjektoren verwendet werden, helfen diese Kräfte bei der Spezifizierung der erforderlichen Kräfte für die Geräteaktivierungsmechanismen.
Kritische Ergebnisse: Losbrechkraft [Variable], Gleitkraft [Variable], Beobachtung von Stick-Slip-Verhalten [Attribut]
Wichtige Punkte:

• USP bietet weniger quantitative Testparameter aufgrund der Anzahl von Variablen, die zur Geräteleistung beitragen können. Es ist beabsichtigt, sich stärker auf ISO-Normen für die Methodenanleitung zu stützen.
• USP verlangt ausdrücklich eine Kommentierung des Vorhandenseins von Stick-Slip-Verhalten, das auf Probleme mit dem Gerät hindeuten kann, wie z. B. Komponentenabmessungen außerhalb der Spezifikation oder ungleichmäßige Zylinderschmierung.
• Doppelkammerspritzen erfordern eine Bewertung jeder einzelnen Kammer.
• Die Vorrichtung sollte so konstruiert sein, dass sichergestellt ist, dass die Sonde gut mit dem Kolben ausgerichtet ist, um eine außermittige oder abgewinkelte Belastung zu vermeiden.
• Es ist wichtig, sowohl die maximale als auch die minimale Gleitkraft anzugeben, um die Konsistenz der Zylinderschmierung anzuzeigen.
• Bei gerätebasierten Kartuschen sollte die Vorrichtung es ermöglichen, die Losbrech- und Gleitkraft in Verbindung mit einer doppelseitigen Nadel zu messen.

Kolbendichtheitsprüfung

Zweck: Bewertung der Dichtungsleistung des elastomeren Verschlusses unter erwarteten Belastungsbedingungen.
Kritische Ergebnisse: Visuelle Bestätigung von keiner Leckage [Attribut]
Wichtige Punkte:

• USP bietet vier Verfahren an, die jeweils spezifisch für ein bestimmtes Gerät sind, mit geringfügigen Unterschieden in Bezug auf Ladedruck und -zeit.
• Bei vorgefüllten Spritzen mit feststehender Nadel muss darauf geachtet werden, die Spitze der Nadel abzudichten.
• Bei Spritzen ist die sichtbare Prüfung nur für Leckagen am Kolben vorbei erforderlich, während bei Kartuschen Leckagen am Kolben oder an der Dichtung des Behälters auftreten können.
• Interne Behälterbereiche werden verwendet, um die aufgebrachte Last in einen Innendruck für das Testsystem umzuwandeln.
• Das Anpassen der Systemlastzellverstärkung kann erforderlich sein, um die Systemreaktion im Kraftregelungsmodus abzustimmen.
• Für Nicht-Dental-Kartuschen wird eine aufgebrachte Belastungsgleichung anstelle eines Zieldrucks angegeben.
  Target Force = p×d2 p = 0.64 N/mm2 d = nominal inner diameter [mm]

Funktionelle Eignungsprüfungen für Spitzenkappe und Nadelabdeckung

Zweck: Bewertung der Leistung der verschiedenen Verschlusssysteme von vorgefüllten Spritzen. Die Testmethoden hängen davon ab, ob die Spritze eine feststehende Nadel oder einen Luer-Anschluss für die Injektion hat. Spitzenkappen werden für Geräte mit Luer-Anschlüssen verwendet, und starre Nadelabdeckungen (RNS) werden für Designs mit feststehender Nadel verwendet.
Kritische Ergebnisse: Abzugskraft der starren Nadelabdeckung [Variable], Abschraubmoment der Spitzenkappe [Variable]
Wichtige Punkte:

• Die USP legt fest, dass die Vorrichtung für den RNS-Abzug jegliche Beschädigung oder Verformung der Kappe vermeidet und sich enger an Methode 2 von ISO 11040-4 anlehnt.
• Die Bewertung von Spitzenkappen erfordert Systeme mit Torsionsfähigkeiten.
• Die Vorrichtung sollte so konstruiert sein, dass sichergestellt ist, dass die obere Vorrichtung gut mit dem Verschluss ausgerichtet ist, um eine außermittige oder abgewinkelte Belastung zu vermeiden.