Come affrontare la trasformazione della USP 381 e dei suoi sostituti

La Farmacopea degli Stati Uniti (USP) fornisce standard e linee guida relativi allo sviluppo e alla produzione di medicinali. La USP è più comunemente citata all'interno delle organizzazioni di formulazione, ma fornisce metodologie definite per la valutazione dei contenitori primari e secondari per la somministrazione di farmaci. Più specificamente, stiamo esaminando la USP <381> e i suoi sostituti: <382>, <1381>, e <1382>.

Il Capitolo <381> della USP, che trattava i requisiti e i test associati ai componenti elastomerici a contatto con i prodotti farmaceutici, sarà sostituito il 1° dicembre 2025. Le organizzazioni di dispositivi farmaceutici e di somministrazione di farmaci dovranno conformarsi ai test aggiornati nei capitoli di nuova elaborazione prima che i test più vecchi siano formalmente obsoleti.

Sono state apportate modifiche significative con l'aggiunta di questi nuovi compendi, la più importante delle quali è un cambiamento fondamentale di prospettiva verso i test. La USP <381> si concentrava principalmente sulle prestazioni dei componenti elastomerici in isolamento, con valutazioni che trascuravano il dispositivo di somministrazione completo e il suo utilizzo previsto nel mondo reale. Questi standard aggiornati tengono conto di quanto segue nello sviluppo di un protocollo di test appropriato:

• Il design del sistema di confezionamento/somministrazione in relazione al singolo componente
• L'interazione tra i contenitori primari e il dosaggio farmaceutico previsto
• Le condizioni ambientali previste a cui il prodotto è soggetto durante l'intero ciclo di vita del prodotto
• L'ambiente di somministrazione e l'interazione prevista del paziente con il dispositivo

Inoltre, questa visione olistica del prodotto offre la flessibilità di modificare i protocolli di test per le prestazioni funzionali, se necessario, per allinearsi meglio alle considerazioni sopra discusse, data una giustificazione sufficiente.

La USP <382> fornisce informazioni più dettagliate sulla metodologia di test e sui prodotti pertinenti, mentre la USP <1382> offre un esame più approfondito delle differenze tra la valutazione di un singolo componente e di un componente come parte di un sistema di somministrazione completo. Inoltre, fornisce informazioni supplementari sui test, inclusi riferimenti ISO, dimensioni dei campioni, procedure, analisi dei dati e reportistica.

La USP <1381> si concentra principalmente sulla valutazione dei materiali dei componenti, esaminando le proprietà fisico-chimiche, di biocompatibilità e di estraibilità. In quanto tale, non è particolarmente rilevante dal punto di vista dei test meccanici. Tuttavia, è importante notare che le decisioni prese nella selezione dei materiali e dei rivestimenti avranno un impatto sulle prestazioni funzionali del dispositivo.

In tutti gli standard ci sono riferimenti a componenti elastomerici che sono presenti nei seguenti tipi di dispositivi.

Fiale / flaconi
Tappi
Siringhe
Copriaghi
Stantuffi
Cappucci protettivi
Cartucce
Stantuffi
Guarnizioni
Contenitori BFS (Blow Fill Seal)
Guarnizioni
Prodotti per infusione
Porte di accesso

Se applicabile, il dispositivo di penetrazione sarà un'altra variabile che influisce sulla procedura di test. Per i componenti elastomerici che vengono perforati per accedere al prodotto farmaceutico, il dispositivo che esegue l'azione sarà tipicamente caratterizzato come un ago o un dispositivo di accesso a punta (spike). Il caso d'uso del prodotto e il metodo di preparazione del farmaco spesso detteranno quale viene utilizzato. Ad esempio, molte guarnizioni elastomeriche sono destinate ad essere accedute più volte tramite ago, come nel caso delle cartucce nelle penne per insulina. Generalmente, l'accesso a punta è monouso e destinato al trasferimento di farmaci da un contenitore all'altro, alla preparazione di una dose o all'accesso a una sacca per infusione.

Ritenzione dello spike e capacità di sigillatura

Scopo: Valutare le prestazioni del dispositivo di accesso a punta (spike) in una simulazione dell'uso previsto, inclusi inserimento, mantenimento della connessione e rimozione.
Risultati Critici: Conferma della Connessione [Attributo], Forza di Rimozione dello Spike [Variabile], Conferma Visiva di Assenza di Perdite [Attributo]
Punti chiave:

• La USP offre procedure alternative che non richiedono l'uso di un sistema di test meccanico e optano per pesi sospesi.
• Per fiale e flaconi, i contenitori dovrebbero essere riempiti al 50% della capacità nominale durante i test.
• L'inserimento dello spike è definito come un processo manuale all'interno delle linee guida.
• Il fissaggio dovrebbe essere progettato per garantire che il dispositivo di perforazione sia perpendicolare e concentrico al centro della guarnizione.
• I test sulle sacche per infusione presentano ulteriori sfide, poiché è richiesta l'applicazione di una pressione interna definita tra piastre parallele. È difficile correlare direttamente il carico del sistema applicato e la pressione interna di un contenitore flessibile. Potrebbe essere necessario un benchmarking supplementare con un sensore di pressione per determinare una relazione definita tra carico applicato e pressione interna.

Forza di distacco e scorrimento dello stantuffo

Scopo: Valutare le prestazioni dello stantuffo del dispositivo, simulare le forze necessarie per avviare il movimento e quindi mantenere tale movimento lungo il cilindro. Queste forze possono essere indicative delle tolleranze dimensionali dei componenti elastomerici, della siliconizzazione del cilindro, della viscosità del farmaco e di altre variabili. Quando le siringhe pre-riempite vengono utilizzate in sistemi di iniezione basati su ago come gli autoiniettori, queste forze aiuteranno a specificare le forze richieste per i meccanismi di attivazione del dispositivo.
Risultati Critici: Forza di Distacco [Variabile], Forza di Scorrimento [Variabile], Osservazione del Comportamento Stick-Slip [Attributo]
Punti chiave:

• La USP fornisce meno parametri di test quantitativi a causa del numero di variabili che possono contribuire alle prestazioni del dispositivo. L'intento è di basarsi maggiormente sugli standard ISO per la guida metodologica.
• La USP richiede specificamente un commento sulla presenza del comportamento stick-slip, che può indicare problemi con il dispositivo come dimensioni dei componenti fuori specifica o lubrificazione non uniforme del cilindro.
• Le siringhe a doppia camera richiedono la valutazione di ogni singola camera.
• Il fissaggio dovrebbe essere progettato per garantire che la sonda sia ben allineata con lo stantuffo per evitare carichi decentrati o angolati.
• È importante riportare sia la forza di scorrimento massima che minima per indicare la consistenza della lubrificazione del cilindro.
• Per i dispositivi basati su cartuccia, il fissaggio dovrebbe consentire di misurare la forza di distacco e scorrimento quando utilizzato in combinazione con un ago a doppia punta.

Integrità della guarnizione dello stantuffo

Scopo: Valutare le prestazioni di tenuta della chiusura elastomerica in condizioni di carico previste.
Risultati Critici: Conferma Visiva di Assenza di Perdite [Attributo]
Punti chiave:

• La USP fornisce quattro procedure, ciascuna specifica per un particolare dispositivo, con leggere differenze nella pressione di carico e nel tempo.
• Per le siringhe pre-riempite con ago fisso, è necessario prestare attenzione a sigillare la punta dell'ago.
• Per le siringhe, il controllo visivo è richiesto solo per le perdite oltre lo stantuffo, mentre per le cartucce, le perdite potrebbero verificarsi allo stantuffo o alla guarnizione del contenitore.
• Le aree interne del contenitore vengono utilizzate per convertire il carico applicato in una pressione interna per il sistema di test.
• Potrebbe essere necessario regolare i guadagni della cella di carico del sistema per sintonizzare la risposta del sistema quando in modalità di controllo della forza.
• Per le cartucce non dentali, viene specificata un'equazione di carico applicato anziché una pressione target.
  Target Force = p×d2 p = 0.64 N/mm2 d = nominal inner diameter [mm]

Test di idoneità funzionale del cappuccio protettivo e del copriago

Scopo: Valutare le prestazioni dei vari sistemi di chiusura delle siringhe pre-riempite. I metodi di test dipenderanno dal fatto che la siringa abbia un ago fisso o un connettore luer per l'iniezione. I cappucci protettivi sono utilizzati per dispositivi con connettori luer, e i copriaghi rigidi (RNS) sono utilizzati per design con ago fisso.
Risultati Critici: Forza di Estrazione del Copriago Rigido [Variabile], Coppia di Svitamento del Cappuccio Protettivo [Variabile]
Punti chiave:

• La USP specifica che il fissaggio per l'estrazione del RNS evita qualsiasi danno o deformazione del cappuccio, allineandosi più strettamente al metodo 2 della ISO 11040-4.
• La valutazione dei cappucci protettivi richiederà sistemi con capacità di torsione.
• Il fissaggio dovrebbe essere progettato per garantire che il fissaggio superiore sia ben allineato con la chiusura per evitare carichi decentrati o angolati.